阿爾茲海默癥臨床診斷的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種神經(jīng)退行性疾病，臨床特征主要為認(rèn)知障礙、精神行為異常和社會生活功能減退。65歲以前發(fā)病為早發(fā)型，65歲以后發(fā)病為晚發(fā)型。AD患者大腦的病理改變呈彌漫性腦萎縮，鏡下病理改變以老年斑（senile plaques，SP）、神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangle，NFT）和神經(jīng)元減少為主要特征。SP中心是β淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ），NFT的主要組分是高度磷酸化的微管相關(guān)蛋白，即tau蛋白。遺傳是AD發(fā)病的主要因素之一，已確定與AD相關(guān)的基因有4種，分別為淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）、早老素1（presenilin 1，PSEN1）、早老素2（presenilin 2，PSEN2）和載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因。前3種基因的突變或多態(tài)性與早發(fā)型家族性AD關(guān)系密切，ApoE與散發(fā)性AD關(guān)系密切。公認(rèn)的阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制認(rèn)為Aβ的生成和清除失衡是神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的始動因素，其可誘導(dǎo)tau蛋白過度磷酸化、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元死亡等一系列病理過程。

阿爾茨海默病的發(fā)展趨勢

阿爾茨海默癥病程長，有多種合并癥，需要長期護(hù)理。2018年首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任賈建平教授及其團(tuán)隊(duì)發(fā)表的《阿爾茨海默癥在中國以及世界范圍內(nèi)疾病負(fù)擔(dān)的重新評估》指出，2015年中國有875萬阿爾茨海默癥（AD）患者，人均社會成本約12.25萬元/年，我國AD疾病的社會經(jīng)濟(jì)總成本估計(jì)為1677.4億美元，其中直接醫(yī)療成本占32.51%，非直接醫(yī)療成本占15.62%，間接成本占51.87%。患者的年治療成本逐年上升，預(yù)計(jì)2030年AD總成本將達(dá)到5074.9億美元（匯率US $1=6.4 RMB）。AD給病患家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1、老齡化程度加深

國家統(tǒng)計(jì)局發(fā)布的全國人口普查結(jié)果顯示，2010年我國60歲以上人口約1.78億，占總?cè)丝诘?3.26%。2020年我國60歲以上人口超2.64億，占總?cè)丝诘?8.7%。相比于2010年，老年口數(shù)量增長8600萬。隨著老齡化進(jìn)程的加快，以阿爾茨海默病為主的老年癡呆疾病發(fā)病人數(shù)將持續(xù)增加。

2、患病率高且增長快

2016年全球疾病負(fù)擔(dān)研究估計(jì)，從1990年到2016年，中國的癡呆癥患病率增加了5.6%，而全球患病率增加了1.7%，中國的癡呆癥患病率增長更快。2019年我國存在的AD及其他癡呆患病人數(shù)超1324萬，AD及其他癡呆的患病率為924.1/10萬，死亡率為22.5/10萬。我國AD及其他癡呆的患病率、死亡率略高于全球平均水平，且女性相關(guān)數(shù)據(jù)高于男性。2019年一項(xiàng)對全國46011名代表性老年人（≥60歲）的大型研究結(jié)果顯示，AD在老年人口中的總體患病率估計(jì)為3.9%（95% CI為3.8-4.1），輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）總體患病率為15.5%（95% CI為15.2-15.9）。

診斷標(biāo)準(zhǔn)及方法

1、診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)美國國立老化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會（National Institute of Aging Alzheimer's Association，NIA-AA）的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，基于人群大腦或腦脊液中Aβ和tau，以及頭顱MRI、FDG-PET的檢查結(jié)果，可以將生物標(biāo)志物區(qū)分為A+T-N-、A+T+N-、A+T-N+、A+T+N+ 4個(gè)類別，進(jìn)一步將認(rèn)知功能劃分為6級；其中1、2級被合稱為臨床前期。3級是輕度認(rèn)知障礙（MCI）。4~6級分別為輕、中和重度癡呆。

2、診斷方法

影像學(xué)檢查是AD診斷中的重要技術(shù)手段?！毒裾系K診療規(guī)范》推薦使用磁共振成像掃描（Mmagnetic resonance imaging，MRI）和氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層成像（fluorodeoxyglucose positron emission tomography，F(xiàn)DG-PET）這兩種影像學(xué)方法對AD患者進(jìn)行評估。MRI可以判斷腦血管病變及明確腦萎縮程度，通過海馬體積變化評價(jià)AD的神經(jīng)變性或神經(jīng)元損傷。PET通過引入可被代謝的示蹤物質(zhì)，測定關(guān)鍵致病性物質(zhì)在腦中的分布，并進(jìn)行半定量，以評價(jià)大腦不同部位的代謝水平。臨床診斷AD具有一定的異質(zhì)性，需借助Aβ或tau等生物標(biāo)志物。目前檢測Aβ與tau的方法除了PET掃描，還有腦脊液（CSF）和血液檢測等。

常見臨床治療藥物

藥物治療只能延緩病情發(fā)展，并不能治愈AD。目前臨床常見藥物主要有兩類：一類稱為膽堿酯酶抑制劑（ChEI），如多奈哌齊、卡巴拉汀。另一類為谷氨酸受體拮抗劑，如美金剛。此外還有2019年經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的原創(chuàng)AD新藥—甘露特鈉膠囊（九期一）、2023年獲得FDA批上市的Lecanemab等。

中度或中重度的阿爾茨海默病患者，可使用1種膽堿酯酶抑制劑和美金剛聯(lián)合治療可以獲得更好的認(rèn)知、日常生活能力和社會功能，改善精神行為癥狀。AD新藥九期一可用于治療輕、中度阿爾茨海默病，Lecanemab僅用于參與臨床試驗(yàn)的患者。

臨床發(fā)展局限性

1、認(rèn)知度低

目前我國AD及MCI的診斷率及治療率偏低，公眾對AD及MCI缺乏正確的認(rèn)知。Jia L等人的全國大型研究報(bào)告中指出2766名癡呆癥患者中，71.4%未就醫(yī)，多數(shù)家屬及患者認(rèn)為“老年人容易健忘，但這不是一種疾病”。7125人名MCI患者中有97.2%從未看過醫(yī)生或服用藥物。

2、新藥開發(fā)難

AD作為一種神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病機(jī)制至今不明，發(fā)病機(jī)制假說尚待時(shí)日加以佐證。而基于發(fā)病機(jī)制假說進(jìn)行的AD藥物研發(fā)多以失敗告終，獲批上市的藥物可謂是鳳毛麟角。無論是中國的九期一還是美國的Lecanemab，均是有條件獲批上市，上市后也備受爭議。

3、診斷方法普及度低

AD經(jīng)典的檢測方法包括PET掃描和CSF檢測。PET檢查需將放射性核素作為示蹤物質(zhì)引入體內(nèi)，國內(nèi)具備PET檢查能力的醫(yī)院少，且PET檢查費(fèi)用昂貴尚未納入醫(yī)保，臨床應(yīng)用較為局限。而CSF檢測需要患者住院進(jìn)行腰椎穿刺，樣本采集接受度低。

臨床檢測前景

1、國家政策增益

為指導(dǎo)有條件的地區(qū)結(jié)合實(shí)際開展老年人認(rèn)知功能篩查、轉(zhuǎn)診和干預(yù)服務(wù)，提高老年癡呆就診率，實(shí)現(xiàn)早篩查、早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，減少或延緩老年癡呆發(fā)生。2023年6月國家衛(wèi)生健康委決定2023-2025年在全國組織開展老年癡呆防治促進(jìn)行動。行動內(nèi)容包括宣傳老年癡呆防治科普知識、開展老年人認(rèn)知功能篩查及早期干預(yù)、進(jìn)行專項(xiàng)培訓(xùn)輔導(dǎo)、建立老年癡呆防治服務(wù)網(wǎng)絡(luò)。

2、治療新方法

截至2021年8月，我國已進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊的AD治療項(xiàng)目共計(jì)97項(xiàng)，自2019年1月以來新注冊項(xiàng)目有41項(xiàng)。新注冊項(xiàng)目除改善AD臨床癥狀藥物（如膽堿酯酶抑制藥物、神經(jīng)遞質(zhì)類藥物）以外，還包括抗Aβ治療、神經(jīng)調(diào)控治療、中醫(yī)療法和干細(xì)胞療法等。多項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，干細(xì)胞可以填補(bǔ)AD丟失的神經(jīng)元，為AD治療提了供新思路。目前國內(nèi)已注冊進(jìn)行中的有兩項(xiàng)人源神經(jīng)干細(xì)胞治療（經(jīng)鼻滴注人源性神經(jīng)干細(xì)胞）及一項(xiàng)異體人源脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（ahaMSCs-Exo）治療。除此之外，全球AD相關(guān)藥物的臨床試驗(yàn)超5000項(xiàng)，有些AD藥已經(jīng)成功完成ⅡB/Ⅲ期臨床，AD患者或見曙光。

3、檢測新方法

新興的血液檢測技術(shù)與CSF或PET相比，侵入性小、成本低、快速易操作，在基層保健水平上更可行，具有龐大的發(fā)展?jié)摿?，更適用于老年AD的早期篩查，但市場上AD血液檢測相關(guān)產(chǎn)品并不多，有待進(jìn)一步補(bǔ)充。

參考文獻(xiàn)

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